La OMS y la UE reconoce el concepto de One-Health o salud compartida; señalando que la salud de humanos, animales y medio ambiente están fuertemente conectadas; y que un impacto en una de ellas afecta a los demás. En las últimas décadas, el abuso y maluso de antibióticos tanto en la salud humana como en la ganadería intensiva han provocado la aparición de cepas microbianas resistentes a los antimicrobianos conocidos, incluyendo los de último recurso. Durante la crisis del COVID-19, se prescribieron antibióticos a, aproximadamente, el 70% de los pacientes. Sin embargo, solo un 10% realmente los necesitaba, con el consecuente riesgo de aparición de nuevos superpatógenos bacterianos. Dado que la zoonosis humano-animal es un factor clave para la propagación del patógeno en pandemias, es esencial desarrollar nuevas estrategias que protejan tanto la saludo humana como la animal, y que al mismo tiempo aseguren la producción ganadera y la seguridad de los alimentos.
Uno de los problemas clave en la búsqueda de nuevos agentes antimicrobianos es su selectividad; ya que en muchos casos afectan a la microbiota beneficiosa del organismo, que es vital para una buena salud a largo plazo y cumple un papel crucial para controlar patógenos y evitar la virulencia contra el anfitrión. Además una acción generalizada contra los ecosistemas microbianos los somete a una fuerte presión evolutiva que resulta en la aparición de resistencias, y una vez una cepa resistente (patógena o no) ha evolucionado, puede transferir los genes que le otorgan esta resistencia a otros microorganismos, eventualmente llegando a diferentes patógenos. La adquisición horizontal de resistencia antimicrobiana es a menudo debida a la conjugación bacteriana, en las que se transfieren elementos genéticos móviles como plásmidos conjugativos.
Para superar este reto, se han desarrollado dos estrategias prometedoras en los últimos años. La primera de ellas es interferir en la comunicación bacteriana y en las respuestas coordinadas (quorum sensing), las cuales son esenciales para la virulencia y los ataques coordinados al organismo, y para construir biofilms protectores de microorganismos. Con esta estrategia, no se destruye a los microbios, y por lo tanto se reduce enormemente la presión para desarrollar resistencia.
La segunda estrategia es la de desarrollar agentes antimicrobianos selectivos de especies, los cuales ataquen únicamente al patógeno deseado sin afectar al resto de la microbiota. Esta estrategia incluye el desarrollo de nuevos sistemas selectivos de liberación del principio activo. El proyecto se enfocará en estas nuevas estrategias, y en su aplicación tanto para la salud humana como la animal.
Por ello, el Subproyecto 1 (SP1) está orientado hacia el desarrollo de nuevos inhibidores del quorum sensing y la conjugación que sean efectivos contra patógenos resistentes, aplicando nuestras metodologías para la transformación de unidades de aminoácidos convertibles y para la modificación de péptidos selectiva con la posición. Estas metodologías, que generan librerías de compuestos por modificaciones selectivas de pocos sustratos de partida, ahorran tiempo y materiales durante el proceso de desarrollo de fármacos.
Por otro lado, el proyecto desarrollará antimicrobianos selectivos con las especies uniendo péptidos seleccionados y otros compuestos a sistemas de reconocimiento de especies. Para ello, el desarrollo de híbridos de péptidos antimicrobianos y feromonas bacterianas permitirán el reconocimiento y el ataque selectivo a patógenos.
Además, se desarrollarán sistemas de liberación selectivas con las especies basadas en nanoparículas. Para ello, se usarán armazones o dendrímeros de 2,5-dicetopiperazina (DKP) decorados con motivos de reconocimiento de patógenos transportarán diferentes tipos de agentes antimicrobianos (desde nuestros nuevos péptidos animicrobianos a productos naturales y fármacos comerciales de control) y atacarán los patógenos objetivo sin afectar a la microbiota beneficiosa.
La eficacia de estos nuevos sistemas se probará in vitro no sólo con cepas microbianas EUCAST (Subproyecto 2, SP2), sino que también con patógenos humanos multirresistentes aislados en clínica (SP1) y patógenos animales multirresistentes provenientes de la práctica veterinaria (SP2). Los mejores compuestos también serán estudiados in vivo utilizando modelos animales como el nemátodo C. elegans (SP1/SP2) y vertebrados (SP2), tanto en roedores como en animales de granja. Finalmente, durante el subproyecto 2 se evaluará la selectividad de estos compuestos de dos formas. El primer estudio comparará los efectos de los agentes seleccionados sobre los patógenos y sobre componentes beneficiosos de la microbiota intestinal, como Lactobacillus y Bifidobacterium. Una vez se completen estos estudios prelinares, los compuestos más prometedores se evaluarán en ecosistemas complejos de microbiota intestinal, utilizando el modelo desarrollado por nuestros colaboradores externos en la Universidad de Reading, y ya implementado en la Universidad de Las Palmas de Gran Canaria. De este modo, un cultivo complejo de microbiota obtenido de heces se tratará con los agentes seleccionados en un recipiente similar a un intestino. Se monitoreará la evolución de la microbiota por análisis de citometría y técnicas metagenómicas. Así, se estudiará el ajuste de estos sistemas en presencia del agente farmacológico; y el mejor entendimiento de las interacciones microbianas ayudarán al diseño de inhibidores del quorum sensing y de los sistemas antimicrobianos más efectivos y selectivos. Estos compuestos serán capaces de luchar contra los superpatógenos emergentes sin afectar a nuestros aliados de la microbiota beneficiosa.
